Parliamo di macriobiota intestinale e di immunoterapia. Un gruppo di ricercatori dell'Istituto Europeo di Oncologia e del Politecnico di Milano, coordinati da Luigi Nezi, Group Leader del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell'Istituto Europeo di Oncologia e Marco Rasponi, Professore Ordinario del Dipartimento di Elettronica, Informatica and Bioingegneria del Politecnico Milano, hanno messo a punto un "gut-on-chip" (un modello miniaturizzato dell'intestino umano su un dispositivo delle dimensioni di un chip) in grado di riprodurre le caratteristiche principali dell'infiammazione intestinale e predire la risposta di pazienti con melanoma al trattamento con immunoterapia. I risultati sono stati appena pubblicati su Nature biomedical Engineering.

Interazione fra microbiota e immunoterapia

L'interazione fra microbiota e immunoterapia è nota da tempo ed è il risultato sia di effetti sistemici, vale a dire la risposta immunitaria sollecitata nell'intero organismo dall'immunoterapia, che di processi locali, soprattutto a livello dell'intestino, dove vivono la maggior parte dei batteri che popolano il nostro organismo.

Questi ultimi, tuttavia, si possono studiare solo in modelli animali, con tutte le loro limitazioni; infatti, non ci sono ragioni cliniche per sottoporre a colonscopia e biopsia al colon un paziente che riceve l'immunoterapia per melanoma. Eppure l'infiammazione intestinale è uno degli effetti collaterali principali di questo trattamento che spesso costringe ad interrompere la terapia.

Tecnologia uBeat e gut-on-chip

Da qui l'idea dei ricercatori di applicare al colon la tecnologia "organi-su-chip" con dettagli innovativi specificamente studiati per mettere a fuoco il legame fra microbiota intestinale e immunoterapia. "La tecnologia brevettata uBeat, di proprietà del Politecnico di Milano, è alla base del nostro nuovo modello di gut-on-chip. In origine, uBeat era stata sviluppata per riprodurre le contrazioni del muscolo cardiaco, quindi estesa alla simulazione delle condizioni biomeccaniche dell'articolazione del ginocchio. In questo lavoro l'abbiamo invece applicata per ricreare il tipico movimento peristaltico del tratto intestinale. Grazie ai continui movimenti generati da uBeat, è possibile far differenziare le principali popolazioni intestinali a partire da organoidi umani, riproducendo su chip un ambiente altamente realistico. La capacità di guidare processi biologici così complessi mediante la sola ingegnerizzazione apre prospettive molto promettenti, soprattutto nella realizzazione di modelli in vitro umanizzati destinati a sostituire l'utilizzo di animali in numerosi ambiti" dichiara Marco Rasponi.

Il legame fra microbiota intestinale e immunoterapia

Il legame fra microbiota intestinale e immunoterapia è noto da tempo, ma ora lo studio dimostra perché e come avviene l’interazione. “I nuovi risultati dimostrano che i pazienti con una risposta clinica completa hanno una composizione del microbiota intestinale unica, che varia poco durante l’immunoterapia e stabilizza alcuni batteri” spiega la Dr.ssa Angeli D.G. Macandog, ricercatrice IEO e primo autore del lavoro. “Questi batteri, che appartengono principalmente alla classe dei Clostridia, sono noti per essere tra i principali artefici del metabolismo delle fibre alimentari, che favoriscono sia la salute intestinale che le funzioni linfocitarie. Se da un lato questa osservazione conferma quanto già scoperto dal Dr. Nezi e da altri gruppi sui benefici per l’immunoterapia di un’alimentazione ricca di fibre, dall’altro apre nuovi scenari nella comprensione di come il microbiota intestinale modula la risposta al trattamento.”

Il ruolo dei geni batterici

Infatti, da un’analisi approfondita dei geni batterici (metagenomica) emerge che il microbiota intestinale dei pazienti responsivi all’immunoterapia è arricchito di alcuni geni che portano alla sintesi di peptidi (frammenti di proteine), i quali mimano esattamente la struttura di alcuni dei principali antigeni tumorali espressi dalle cellule di melanoma. Poiché la somiglianza consente a linfociti diretti contro i peptidi batterici di riconoscere anche i loro analoghi tumorali, l’immunità antitumorale ne esce rafforzata.

“La maturazione dei linfociti prevede l’eliminazione a livello centrale (nel timo) di quelli che riconoscono proteine prodotte dal nostro stesso organismo (endogene). Se da un lato questo meccanismo ci protegge da potenziali fenomeni autoimmuni, dall’altro rende il nostro sistema immunitario cieco agli antigeni tumorali che, non dimentichiamolo, sono in gran parte espressi anche dalle cellule normali del nostro corpo” spiega il Dr. Nezi. “A livello dei tessuti periferici, e soprattutto dell’intestino, entrano invece in gioco meccanismi differenti che ci consentono soprattutto di tollerare la presenza dei batteri cosiddetti “commensali”, fondamentali per la salute del nostro organismo. Scoprire che alcuni di questi batteri esprimono antigeni dall’aspetto identico a quelli tumorali ci fa pensare che nel nostro intestino esista una vera e propria biblioteca di peptidi che, all’occorrenza, potrebbe favorire il nostro sistema immunitario nel combattere il tumore in modo mirato ed efficace.”

Il valore di questa scoperta

Questa scoperta consentirà in breve tempo di condurre uno screening dei pazienti candidati a immunoterapia grazie ad un test ematico per ricercare linfociti che riconoscono i peptidi batterici analoghi a quelli del melanoma. “La possibilità di avere a disposizione marcatori che predicono la risposta ad un trattamento o meno – dice il Dr. Paolo Ascierto, direttore del Dipartimento Melanoma e Immunoterapia dell’INT “Fondazione Pascale” - rappresenta un aspetto importantissimo della ricerca oncologica. In questo modo si selezionano i pazienti che possono realmente avere un beneficio da una terapia evitando inutili costi e possibili effetti collaterali a coloro che non ne avranno beneficio. Inoltre, - sostiene Ascierto - consente di focalizzare la ricerca su quei pazienti resistenti ab initio ad un trattamento”.

“I nostri risultati hanno un forte potenziale terapeutico, se si considera che l’azione favorevole del microbiota potrebbe essere indotta somministrando al paziente semplici mix di peptidi. Gli stessi che, in un futuro non lontano, potrebbero essere utilizzati sia per migliorare l’attuale limitata applicabilità delle terapie cellulari, sia come vaccino, che educhi il sistema immunitario a riconoscere il tumore e, in combinazione con l’immunoterapia, a combatterlo” conclude Nezi.